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两种化合物具有阻断HIV病毒粒子形成功效

  两种化合物均阻断HIV病毒体的形成

  这一发现可能为新型抗艾滋病药物的设计奠定基础
科技日报\\ 2010年2月5日星期五
华盛顿据美国斯克里普斯研究所网站2月3日报道,科学家最近发现了两种化合物作用于人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新结合位点,从而开发出一种效果更好,效果更好的新型艾滋病药物。更抵抗基金会。相关研究成果将刊登在3月号“化学生物学与药物设计杂志”上。蛋白酶抑制剂是艾滋病治疗中使用最广泛的药物之一。一般而言,HIV蛋白酶的形状将表明其功能。在自我复制期间,病毒产生长链蛋白质,使蛋白酶分裂成更小的片段,使最终的新HIV病毒体组装成功。蛋白酶分子在襟翼两侧具有两个剪刀状,通过开闭襟翼来完成从长链蛋白质链中分离的任务片段。目前的HIV蛋白酶药物模拟HIV蛋白酶链某些区域的形状(如切割位点),与蛋白酶空腔中的活性位点结合,导致蛋白酶无效并阻止HIV产生新的感染性颗粒。 Scripps Institution的Arthur Olsen实验室的研究助理Alex L Perryman使用一台计算机来测试具有多重耐药性(V82F / I84V)的变体HIV毒株。结果表明,耐药蛋白酶分子的皮瓣比普通蛋白酶分子的皮瓣更开放,更有弹性。当药物进入活性部位的结合位点时,需要更多的能量来关闭皮瓣,这是目前的药物不能提供的。结果是药物不停留在结合位点,并且凹槽仍然被HIV蛋白质链使用,产生新的感染性颗粒。 Perryman及其同事通过模拟实验确定了解决问题的方法。正如剪刀开合的控制需要在剪刀手柄上施加一个力,Periman设想新药应该绑定到蛋白酶两侧的其他位置,从末端压下襟翼,给予足够的帮助,艾滋病毒药物关闭皮瓣,禁用蛋白酶。这些化合物应该是一种“变构片段”,具有可以改变分子机械性能的小分子结构。在过去的几年中,Perryman团队筛选了数百种化合物来寻找这种化合物。他们首先使分子的不同构象结晶,然后从这些晶体中筛选出一组片段,通过斯坦福同步加速器光源(SSRL)确定其中哪一个具有期望的结构特征。最后,研究人员发现了两个样品 - 片段2-甲基环己醇和吲哚-6-羧酸。额外的X射线晶体学实验证实,这些片段确实结合新的蛋白酶位点,改变蛋白酶的结构偏好。斯克里普斯研究所助理教授C·大卫·斯托特指出,这项研究将使科学家们对艾滋病毒蛋白酶的新药设计方法有一个初步的了解。研究表明,蛋白酶分子具有两个无活性的位点结合沟(变构位点),可用于开发防治艾滋病毒抗性的新策略。佩里曼说,实验证实了计算模型的假设,即HIV蛋白酶除了结合药物的活性位点外,还具有表面沟槽。靶向这些位点的药物可以使目前的活性位点抑制剂更有效。将非活动部位定位为药物的策略也会对其他疾病产生影响,特别是当存在导致抗药性的基因突变时。这两种新化合物很小,只是“碎片”,到目前为止它们不能被认为是有效的抑制剂。但这是一个开始。佩里曼说,这项研究的结果为开发新的抗艾滋病药物奠定了结构基础。 (海鹰)
 

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