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分子复杂性对于药物研制至关重要

  分子复杂性对药物开发至关重要

  自1997年出现类似“Rebensky五规则”药物定义的指导原则以来,分子量和亲脂性等分子的某些关键特性越来越受到人们的重视。 ,但正如美国科学家在最新一期的“医学化学”杂志上所强调的那样,迄今尚未直接采用的药物开发的特点之一是分子复杂性,通过分析超过2百万种化合物 - 来自药物开发过程各个阶段的这些数据的取样,研究人员提供的证据表明,从药物开发到临床试验到药物批准,分子的复杂性一系列转化的成功的关键决定因素可能最终取得成就。美国马萨诸塞州剑桥哈佛医学院的Frank Lovering和同事选择了两种测量方法来反映分子的复杂性:化学键饱和度和手性中心的数量。这种选择背后的基本原理在于饱和度的增加 - 由sp3杂化碳(Fsp3)的片段所定义的 - 使化合物在形状上更加立体化,并且手性中心数目的增加增加化合物异构体的数量。这种对分子形状的影响将有助于改善与靶蛋白的相互作用,增加候选药物的潜力和/或特异性,并增加新药成功开发的可能性。重要的是,这些效应是在没有充分增加分子量的情况下实现的 - 这是五条规则中强调的药物相似性的一个关键考虑因素。使用这些分析,研究人员分析了来自药物开发不同阶段的化合物的GVK BIO数据库。他们发现Fsp3从发现阶段I到III期临床试验增加了31%,直到最终的药物状态。手性中心发生了可比较的增长 - 虽然有些因违反五项规定而被排除在分析之外。最后,发现饱和度与溶解度有关 - 这是已知对药物发现成功至关重要的物理性质。研究人员指出,这项研究确定了Fsp3成功的可能性,作为可用于增强药物发现计划的分子复杂性的代表。利用连接一部分平面芳族化合物(由于其能够处理高通量平行合成而近年来变得非常流行)的反应,也突出显示了用于筛选的合成化学文库的重要限制。因此,这项研究为更广泛地使用这种方法提供了支持,例如,用各种方法合成的结构复杂的候选药物分子的生产。这一发现将被用于开发进一步的反应,为药物合成提供有效的准备。 (来源:科学时报群芳)
 

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