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《细胞》:王晓东小组发现诱导细胞坏死的关键

  “细胞”:王晓东的研究小组找到了诱导细胞死亡的关键蛋白

  6月12日,北京生命科学研究院王晓东实验室在“细胞”上发表了题为“受体相互作用蛋白激酶-3决定细胞坏死对TNF-α的反应”的文章。本文报道蛋白激酶RIP3是决定TNF-α诱导的细胞坏死的关键蛋白。细胞死亡在多细胞生物体的发育和稳态中起着至关重要的作用。程序性细胞坏死目前是动物发育中最重要的细胞死亡类型之一,并参与了缺血性心血管和脑血管疾病以及神经退行性疾病的发展。因此阐明程序性坏死的分子机制将为相关疾病的治疗提供新的科学依据。肿瘤坏死因子TNF-α是参与调节炎症,凋亡和坏死的多效细胞因子。王晓东的研究小组先前发现Smac / Diablo Smac类似物可以诱导TNFα依赖的细胞凋亡,这个途径需要激酶RIPK1的参与。有趣的是,在本研究中,我们发现当细胞凋亡受阻半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂zVAD,Smac模拟物能诱导一些依赖于TNFα和RIPK1的细胞死亡,使用高通量RNAi筛选,鉴定出与RIPK1相同的蛋白质家族。RIP3是调节TNFα诱导的细胞坏死及其激酶的关键蛋白质活性是至关重要的,在受到坏死信号刺激后,诱导形成含有RIP3和RIPK1的蛋白质复合体,过表达RIP3激酶死亡突变体可以与内源性RIPK1结合抑制细胞死亡途径,还发现RIP3仅选择性表达有的细胞,其表达与TNFα诱导的细胞坏死密切相关,而且RIP3转位的细胞异位表达以TNFα诱导的细胞坏死为敏感细胞。另外,RIP3缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞也充分表现出对TNFα诱导的细胞坏死的抗性。在雷帕霉素诱导的小鼠急性胰腺炎模型中,RIP3基因的敲低显着减少了胰腺细胞的坏死,从而有效地促进了急性胰腺炎的恢复。本文的第一作者何苏丹博士是博士生导师。学生由北京生命科学研究院和北京协和医学院联合主办。其他作者包括得克萨斯大学奥斯汀分校西南医学中心的王来博士,杜凤和博士和北京生命科学研究所的王涛。 RIP3基因敲除小鼠由北京生命科学研究所赵丽萍博士领导的转基因动物中心制备。苗林参与了主要工作。王晓东博士是本文的作者。这项研究由科技部863计划,北京市政府和国家癌症研究所(NCI)资助。
 

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