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PNAS:单克隆抗体药物治疗银屑病的分子基础被揭

  PNAS:单克隆抗体药物揭示牛皮癣的分子基础

  “美国PNAS杂志”近日发表了上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员丁建平和第二军医大学教授郭亚军的合作研究成果。本研究揭示了单克隆抗体药物Efalizumab(产品名Raptiva,Genentech / Xoma)治疗牛皮癣(牛皮癣)的分子基础。银屑病是一种常见的皮肤病,其特征在于红色或粉红色的皮肤损伤增加,白色或银色鳞屑。现有资料表明,白细胞(主要是T细胞)向表皮的浸润是引起和维持银屑病症状的主要驱动力。在此过程中,涉及许多细胞间粘附分子,包括属于淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)的整联蛋白整联蛋白家族的那些。 LFA-1通过与其最重要的配体细胞间粘附分子-1(ICAM-1)结合的α亚基的结构域1参与许多免疫过程的介导。据报道,依法珠单抗(一种针对LFA-1亚单位的人源化单克隆抗体)通过阻止LFA-1与ICAM-1结合来抑制白细胞活性。该抗体药物于2002年被FDA批准,是目前治疗银屑病最有效的药物之一。丁建平小组利用结构生物学和生物化学的方法,研究了依法珠单抗Fab片段和LFA-1亚单位的I区的晶体结构和抗原 - 抗体相互作用。结构分析显示I结构域在复合物结构中是无活性的,I结构域上的Efalizumab表位不同于ICAM-1的结合位点,此外,发现依法珠单抗与LFA-1 I结构域的结合导致Fab轻链和ICAM-1的结构域2的空间位置的重迭与报道的LFA- 1结构域/ ICAM-1复合物,从而阻断ICAM-1与LFA-1的结合,从而进一步抑制LFA-1的活性,从分子水平揭示依法珠单抗抑制LFA-1的分子机制活动并合理解释现有的生化和免疫学资料。基于这项研究的结果,研究人员根据抗体药物和小分子药物Efalizumab的作用位点的不同结果,提出了通过Efalizumab的定点诱变来开发具有更高特异性和更强亲和力的抗体药物的策略其他小分子药物联合使用,达到较好的治疗效果。这些发现对抗银屑病抗体药物的开发和临床治疗具有重要的指导意义。这项工作是由科技部,国家自然科学基金,中国科学院和上海市科委资助。 “科学时报”(2009-4-1 A1新闻)
 

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