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《血液》杂志发表关于白血病干细胞最新研究成

  血液杂志发表了有关白血病干细胞的最新研究成果

  4月6日,国际知名学术期刊“血液”在线发表了来自中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所疾病研究所和瑞金医院国家重点实验室的最新研究成果。医学基因组学发现进化上高度保守的PTEN-C / EBPa-CTNNA1信号轴控制造血干细胞发育和白血病干细胞恶性转化。先前在实验室的研究表明,CTNNA1基因(编码α-catenin蛋白)在正常造血干细胞中表达,但是在与5号染色体长臂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中表达白血病干细胞细胞(或白血病起始细胞)显着减少。初步证据表明,CTNNA1基因是一种潜在的白血病干细胞肿瘤抑制基因,其中一个等位基因通过表观遗传机制(DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化)抑制被基因组片段和另一个等位基因缺失而失活。由于DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂的临床疗效有限,CTNNA1失活和上游信号通路的表观遗传机制进一步寻求在白血病干细胞中重新开放此基因,因此特异性靶向白血病癌症干细胞而不影响正常的造血干细胞,具有重要的基础和临床意义。在卫生研究院刘廷resear研究员的指导下,与洛约拉大学张继阳教授和美国瑞金医院珠江教授合作,傅春堂,朱康永等研究人员发现,PTEN-mTOR信号通路在PTEN-C / EBPa翻译水平上野生型p42 C / EBPa与其显性阴性p30 C / EBPa的比率决定了翻译水平上的p42 C / EBPa / p30 C / EBPa水平。 mTOR活性的增加导致p42 C / EBPa / p30 C / EBPa比率的降低增加。低p42 / p30比例导致p30C / EBPa优先结合到CTNNA1基因的近端启动子元件,并且依次募集含有EZH2,EED和SUZ12的PRC2蛋白复合物,在赖氨酸27处介导组蛋白H3残基的三甲基化H3K27me3)和转录抑制。相比之下,p42 / p30高比率导致p42 C / EBPa与CTNNA1基因的近端启动子元件结合,通过促进H3K4三甲基化(H3K4me3)修饰激活CTNNA1转录。进一步研究发现,在PTEN基因敲除小鼠骨髓和Pten敲除斑马鱼胚胎中,野生型C / EBPa和α-catenin蛋白水平明显降低,伴有造血干/祖细胞白血病样增殖和异常浸润。更重要的是,研究发现白血病干细胞临床上存在CTNNA1低表达的患者,而PTEN或CEBPA的移码突变仅在这些CTNNA1低表达的白血病干细胞中检测到。本研究通过调控表观遗传机制“三锁”(组蛋白H3K27A烷化,组蛋白脱乙酰化和DNA甲基化)调控造血干细胞发育和白血病干细胞,发现三种重要的白血病抑癌基因在进化上高度保守的信号轴中起作用细胞恶变。这种白血病干细胞肿瘤抑制轴的发现也为白血病干细胞的靶向治疗提供了重要线索,特别是那些CTNNA1表达低的细胞。相关研究目前已申请专利。该项目得到了科技部发展与生殖重大科学研究计划,中国科学院百人计划,国家杰出青年基金和上海市科委的大力支持。点击

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