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白血病干细胞研究取得新进展

  白血病干细胞研究取得新进展

  4月6日,国际知名学术期刊“血液”在线发表了上海生物科学研究院,上海卫生科学研究院,上海交通大学医学院,瑞金医院医学基因组学最近在重点实验室的研究发现,保守的PTEN-C / EBPa-CTNNA1信号轴控制造血干细胞发育和白血病干细胞恶性转化。实验室先前的研究表明,编码α-catenin蛋白的CTNNA1基因在正常造血干细胞中表达,但在5号染色体上长臂缺失的骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病患者中表达。患者的白血病干细胞细胞(或白血病起始细胞)的表达水平显着降低初步证据表明,CTNNA1基因是潜在的白血病干细胞肿瘤抑制基因,其中一个等位基因通过基因组片段和另一个等位基因通过表观遗传机制(DNA甲基化由于DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床疗效有限,CTNNA1失活和上游信号通路的表观遗传机制进一步寻求在白血病干细胞中重新开放此基因,因此特异性靶向白血病癌症干细胞影响正常的造血干细胞m细胞,具有重要的基础和临床意义。
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在健康研究所刘廷resear研究员的指导下,通过与洛约拉大学张继阳教授和瑞金医院朱江教授的合作,傅春堂,朱康永等研究人员发现PTEN-mTOR信号通路参与了在PTEN-C / EBPa-CTNNA1轴中,重要的作用是野生型p42C / EBPa与其显性阴性p30C / EBPa在翻译水平上的比率:mTOR活性增加导致p42C比率下降/ EBPa / p30 C / EBPa; C / EBPa / p30 C / EBPa比率增加。低p42 / p30比例导致p30C / EBPa优先结合到CTNNA1基因的近端启动子元件,并且依次募集含有EZH2,EED和SUZ12的PRC2蛋白复合物,在赖氨酸27处介导组蛋白H3残基的三甲基化H3K27me3)和转录抑制。相比之下,p42 / p30高比率导致p42 C / EBPa与CTNNA1基因的近端启动子元件结合,通过促进H3K4三甲基化(H3K4me3)修饰激活CTNNA1转录。进一步研究发现,在PTEN基因敲除小鼠骨髓和Pten敲除斑马鱼胚胎中,野生型C / EBPa和α-catenin蛋白水平明显降低,伴有造血干/祖细胞白血病样增殖和异常浸润。更重要的是,研究发现白血病干细胞临床上存在CTNNA1低表达的患者,而PTEN或CEBPA的移码突变仅在这些CTNNA1低表达的白血病干细胞中检测到。
\\ u0026>这项研究揭示了三种重要的白血病抑制基因通过表观遗传机制“三锁”(组蛋白H3K27甲基化,组蛋白脱乙酰化和DNA甲基化)的调控来控制造血干细胞发育,并在进化上高度保守的信号轴中发挥作用,白血病干细胞恶性转化。这种白血病干细胞肿瘤抑制轴的发现也为白血病干细胞的靶向治疗提供了重要线索,特别是那些CTNNA1表达低的细胞。
\\ u0026>相关研究已申请专利。该项目得到了科技部发展与生殖重大科学研究计划,中国科学院百人计划,国家杰出青年基金和上海市科委的大力支持。 (来源:中国科学院上海生命科学研究院)

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